Ketamin vede něco dvojího života a překračuje hranici mezi lékařskou vědou a party drogami. Od svého vynálezu na počátku šedesátých let si ketamin užíval klidnou existenci jako veterinární a pediatrické anestetikum ve vysokých dávkách. Ve druhém, divším životě se však účinky ketaminu při nižších dávkách - hluboký pocit odloučení od sebe a těla - staly nedovoleným favoritem mezi psychedelickými nadšenci. Průkopnický neurovědec John Lilly, který se skvěle pokoušel usnadnit komunikaci mezi lidmi a delfíny, použil drogu na konci sedmdesátých let během experimentů v senzorických deprivačních tancích. V 90. letech se droga dostala na taneční parket jako „speciální K.“
Více nedávno, ketamin přijal třetí, zcela neočekávanou roli. Od počátku roku 2000 byl lék studován jako jedinečně silný lék pro léčbu těžké deprese a obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD). Pokud se podává jako intravenózní infuze, může ketamin odstranit příznaky deprese a OCD u pacientů, kteří nereagují na běžná antidepresiva, jako je Prozac, a dokonce odolávají léčbě, jako je elektrokonvulzivní terapie (ECT).
Přesně to, jak ketamin vyvolává antidepresivní účinky, však zůstává nejasné. Antidepresiva, jako je Prozac, jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), které zvyšují hladiny neurotransmiteru serotoninu v mozku, o kterém se předpokládá, že zvyšuje náladu. Ketaminův hlavní mechanismus účinku k vyvolání disociativních anestetických účinků na druhé straně závisí na jiném neurotransmiteru, glutamátu.
"Převládající hypotéza pro antidepresivní účinek ketaminu je, že blokuje receptor (nebo dokovací port) pro glutamát, " říká Carolyn Rodriguez, profesor psychiatrie ve Stanfordu, který provedl průkopnický výzkum ketaminu jako léčbu OCD.
Nový výzkum však naznačuje, že vliv ketaminu na receptory glutamátu, a zejména na receptor NMDA, nemusí být jedinou příčinou jeho antidepresivních účinků. Podle nedávné studie Rodrigueza a jejích stanfordských kolegů v American Journal of Psychiatry by ketamin mohl aktivovat také třetí systém v mozku: opioidní receptory.
Je známo, že se ketamin váže slabě na mu opioidní receptor a působí jako agonista, který vyvolává fyziologickou odpověď na stejném místě v mozku, kde narkotika, jako je morfin, uplatňují svůj vliv. Je také známo, že opioidy mohou mít antidepresivní účinky, říká Alan Schatzberg, profesor psychiatrie na Stanfordu a spoluautor nové studie.
Schatzbergovi nikdy nedávalo smysl, že ketaminové antidepresivní účinky jsou výsledkem blokování glutamátových receptorů, protože pokusy o použití jiných glutamát blokujících léků jako antidepresiv do značné míry selhaly. Stanfordský psychiatr, který strávil svou kariéru studiem deprese, přemýšlel, zda vědci nevědomky aktivují opioidní receptory ketaminem.
"Dalo by se to vyzkoušet pomocí antagonisty opioidního systému a zjistit, zda jste tento účinek u lidí, kteří reagují na ketamin, blokovali, " říká. "A to jsme udělali."
Vědci zahrnuli 12 subjektů s depresí rezistentní na léčbu a podali jim buď infuzi ketaminu, kterému předcházelo placebo, nebo ketaminu, kterému předcházela dávka naltrexonu, blokátoru opioidních receptorů. Z nich sedm subjektů reagovalo na ketamin s placebem, „a bylo to velmi dramatické, “ říká Schatzberg s depresí, která se příští den zvedá. "Ale v jiném stavu neprokázali žádný účinek, " což naznačuje, že to byla aktivita opioidního receptoru, neblokující glutamátové receptory.
Zatímco blokátory opioidů bránily ketaminu v aktivaci přidružených receptorů, neblokovaly disociační účinky léků, což naznačuje, že samotná disociace neovlivní depresi. "Není to tak, " hej, dostaneme vás trochu divný a dostanete efekt, "říká Schatzberg.
Přitažlivost použití ketaminu jako antidepresiva je dostatečně jasná. Zatímco typičtější antidepresiva mohou vyžadovat šest až osm týdnů, aby se projevily přínosy, ketamin působí během několika hodin.
"Naši pacienti jsou žádáni, aby tam zůstali, dokud nenastane léčebná a mluvnická terapie, " říká Carlos Zarate, vedoucí experimentální terapeutické a patofyziologické oblasti Národního ústavu duševního zdraví (NIMH), který nebyl spojen s novou studií. Během čekání na zahájení tradiční léčby mohou pacienti „ztratit přátele nebo se dokonce pokusit o sebevraždu“.
Léčba, která funguje do 24 hodin? "To je obrovské."
Lahvička s ketaminem. Droga se používá především jako anestetikum, ale získává na popularitě jako účinný antidepresivum. (Wikimedia Commons) Studie spojující ketamin s opioidní aktivitou však vyžaduje další dávku opatrnosti. Zatímco ketamin působí rychle, antidepresivní účinky léku trvají pouze několik dní až týdne, což znamená, že v praxi by bylo zapotřebí opakovaných dávek. Vědci a klinici by měli zvážit riziko závislosti při dlouhodobém užívání, říká Schatzberg. "Myslím, že se nakonec dostaneš do nějaké formy tolerance, a to není dobré."
Nové zjištění je však založeno na pouhých sedmi předmětech a stále je třeba jej replikovat jinými vědci, říká Yale, profesor psychiatrie Greg Sanacora, který se do nové studie nezúčastnil. A i kdyby byla studie replikována, neprokázalo by se, že ketaminova opioidní aktivita je zodpovědná za její antidepresivní účinky.
"To vůbec neukazuje, " říká Sanacora, který studuje glutamát, poruchy nálady a ketamin. "To ukazuje, že opioidní systém musí být funkční, aby získal tuto odpověď."
Sanacora porovnává novou studii s použitím antibiotik k léčbě ušní infekce. Pokud jste podali další lék, který blokuje vstřebávání antibiotik v žaludku, blokovali byste léčbu ušní infekce, ale neuznali byste, že antibiotika bojují s ušními infekcemi prostřednictvím absorpce žaludku - stačí běžně fungující žaludek, aby bylo možné antibiotikum dělat svou práci. Podobně může být nutné, aby opioidní receptory fungovaly normálně, aby ketamin vyvolal antidepresivní účinky, i když za tyto účinky není přímo odpovědná opioidní aktivita.
Komplikování záležitostí dále, placeba často způsobují pacientům menší bolest, ale ukázalo se, že opioidní blokátory, jako je naltrexon, brání této reakci, podle Sanacory. Může to být, jak navrhuje, že všechny přístroje kliniky - ošetřovatelský personál, vybavení - uplatňovaly placebo efekt, který je zprostředkován opioidním systémem mozku, a pacienti, kteří dostávali naltrexon, jednoduše na tento placebo efekt nereagovali.
"Je to velmi důležitý a mocný nástroj, který je v celé medicíně, nejen v psychiatrii, " říká Sanacora. "A víme, že opiátový systém je do určité míry zapojen do tohoto typu reakce."
Je také možné, vědci poznamenávají v článku, že působení ketaminu na glutamátový receptor je stále důležité. "Ketamin působí ve třech různých fázích - rychlé účinky, trvalé účinky a návrat k výchozímu stavu, " říká Rodriguez. Ukázalo se, že opioidní signalizace zprostředkuje rychlé účinky ketaminu, zatímco „glutamátový systém může být zodpovědný za trvalé účinky po metabolizaci ketaminu.“
Jedna interpretace je, že ketamin blokuje receptory glutamátu na neuronech, které jsou inhibiční, což znamená, že signalizují jiným neuronům, aby vypalovaly méně signálů. Blokováním těchto neuronů před odpalováním může ketamin zvýšit aktivitu glutamátu ve zbytku mozku a vyvolat antidepresivní účinky, které přetrvávají i po odeznění opioidní aktivity.
"Realita je v šedé zóně, " říká Sanacora. "Je to jen jeden malý kousek velmi velké hádanky nebo obavy, že se opravdu musíme podívat na data celkem."
Tato data se chystají. Výsledky klinického hodnocení Janssen Pharmaceuticals s použitím esketaminu, izomeru ketaminu a zapojení stovek subjektů, se podle Sanacory, který pro společnost konzultoval, brzy zveřejní. A na NIMH Zarate a jeho kolegové studují hydroxynorketamin, metabolit ketaminu, který může přinést stejné výhody, ale bez disociačních vedlejších účinků.
Konečným cílem tohoto výzkumu je najít lék podobný ketaminům s menšími závazky a tento cíl přivede vědce zpět k základům vědy.
"Pro mě je jednou z vzrušujících částí této studie to, že naznačuje, že ketaminový mechanismus je komplikovaný, působí na různé receptory mimo glutamát a je začátkem tohoto vzrušujícího dialogu, " říká Rodriguez. "Někdy velká věda vyvolává více otázek než odpovědí."
