Některé infekce stojí za zapamatování: Zeptejte se své DNA.
Asi osm procent lidského genomu je vlastně virového původu - fosilní záznam minulé nemoci. Ale drtivá většina těchto virových relikvií se zhoršila za to, že došlo k jakémukoli poškození: V průběhu tisíciletí se bývalé patogeny rozpadly na trvalé klidu a zanechaly po sobě pouze genetické jizvy. Vědci dnes v časopise PNAS odhalili některá tajemství tohoto tajemného přechodu za pomoci jednoho z nejoblíbenějších vačnatců v Austrálii.
Blízká setkání virového druhu jsou obvykle dočasná. Viry vstupují do těl jako nájemníci, nikoli majitelé domů, kteří se chtějí jednoduše replikovat a šířit na další hostitele. U určité třídy virů zvaných retroviry se však dočasný pronájem může často proměnit v trvalé soužití. Když retroviry napadají buňky, vloží do nich svou DNA, což umožní, aby se nové příkazy k pochodu retrovirů prováděly vedle repertoáru na pracovišti buňky. Pokud se retrovirus vyskytne na spermatu nebo vejci, mohou jeho genetické pokyny pokračovat v infiltraci embrya, které převezme virové stowaways v každé z jeho buněk. To umožňuje předávání nyní „endogenního“ retroviru, čímž se vytvoří genetická linie, která je o něco více virová než dříve.
V raných generacích může virus zůstat dostatečně neporušený, aby se probudil z klidu a znovu infikoval. Ale zatímco retroviry porušily lidský genom nejméně 30 nebo 40krát, většina z těchto virových vagabondů vklouzla do našich genů alespoň před 5 miliony let - a mutace, které od té doby trpí, je činí neškodnými.
Protože už je to tak dlouho, co jsme se zabývali novou retrovirovou invazí, vědci nemohli pozorovat, jak se naše genomy vyrovnávají s novými nápory.
Klíčem k rozpadnutí části záhady, jak se ukázalo, je fuzzy, šedá a spí až 18 hodin denně. Všechny dosud studované genomy obratlovců jsou protkány retrovirovými zbytky a koala není výjimkou. Jediný rozdíl? Na rozdíl od většiny ostatních zvířat jsou koaly v současné době zapleteny do války s jedním z těchto přestupků - příhodně pojmenovaným koala retrovirus - což vědcům poskytuje vzácnou příležitost sledovat retrovirovou asimilaci v reálném čase.
"Je to opravdu naše první a jediná příležitost k řešení tohoto procesu ... protože retrovirus je stále v pohybu do hostitele, " vysvětluje první autor Ulrike Löber, výzkumný pracovník Leibniz Institute for Zoo a Wildlife Research v Berlíně.
Zdá se, že koala retrovirus je relativně mladý virus - něco, co vstoupilo do populace za posledních 50 000 let - a zůstává významným protivníkem těchto vačnatců. Stejně jako jeho vzdálený relativní HIV se zdá, že koala retrovirus snižuje schopnost hostitele bojovat s infekcemi, což potenciálně přispívá k extrémní zranitelnosti koalů vůči pohlavně přenosným chorobám, jako je chlamydie. A co je ještě horší, koala retrovirus byl spojen s rozvojem několika rakovin, což je vztah, který může platit i pro endogenní retroviry u lidí.
Přes tyto nevýhody koaly žijí s tímto retrovirem tisíce let. Něco muselo neutralizovat útoky - ale aby pochopili tento proces, vědci potřebovali vědět, kde tyto viry přistávají a jak se postupem času mění.
S pomocí vědců, kteří letos v červenci zveřejnili celou sekvenci genomu koala, tým vedený profesorem Alexe Wildwooda, který dohlíží na Löberovu práci v Leibnizově institutu, a Alfredem Rocou, profesorem genetiky a divoké zvěře. na University of Illinois, byl nakonec schopen zmapovat vstupní body koala retroviru. Koala genom umožnil konstrukci komplexní retrovirové kartografie, což vědcům poskytlo referenční bod, s nímž lze určit retrovirus koala v genomu.
"Mít [úplnou genomovou] sekvenci koaly nám poskytlo úplně jiný obrázek o tom, kde jsou [tyto retroviry], " říká Jenny Graves, profesorka studující genetiku, ekologii a vývoj na La Trobe University, která není s prací spojena. "To není možné udělat jinak."
Vědci nejprve vykopali genomy dvou nesouvisejících koalů pro důkaz virových pozůstatků - včetně dosud aktivních variant koala retroviru a kopií, které již byly domestikovány do poslušnosti. Překvapilo je, když našli fragmenty koala retrovirů zasazených kousky dalšího retroviru zvaného PhER - veterán s bydlištěm v genomu koala, který už dávno zakořenil kořeny. PhER byl pravděpodobně kdysi sám retrovirový prokládač, ale už dávno upadl do stavu nouze. Když tým zkoumal hybridní sekvence retroviru PhER-koala - v zásadě zlomené verze retroviru koala - uvědomil si, že PhER napadl a deaktivoval retrovirus koala výměnou virulentních genů koala retroviru za vlastní junky sekvenci v procesu zvaném rekombinace.
Zatímco nesouvisí s koala retrovirem, PhER nesl jen dost podobnosti, aby tento jev umožnil. Genetický switcheroo nahradil klíčové segmenty koala retroviru inertními tělesnými zdvojnásobením, účinně neutralizoval arzenál koala retrovirů a zajistil jej na svém místě. Veškerá rekombinace vyžaduje dva identické „boky“ na obou stranách úseku DNA: Dokud má nový segment správné knihy, může být smrtící instrukční manuál nahrazen manifestem nesmyslů.
Sekvenování kompletního koala genomu umožnilo vědcům studovat, jak koala retrovirus napadá tento druh v reálném čase. (PublicDomainPictures) Ve skutečnosti PhER, starověký retrovirový prvek, působil jako genomický strážce proti novým útočníkům, jako je koala retrovirus. Když PhER sám před lety propadl genom koala před miliony let, uvízl - což dalo tomuto viru nyní nezajímavý zájem na ochraně jeho hostitele před nemocí: Pokud by koala zemřela, tak by PhER také.
Takže, když přijal postoj „pokud je nemůžete porazit, připojit se k nim“, šel PhER z virulentního darebáka k loajálnímu footsoldierovi. "Když se hostitelský genom a virový genom stanou jedinou entitou, musí se naučit spolu vycházet, " vysvětluje Roca. "Je to, jako by tyto staré viry říkaly novým virům:" Tohle je naše teritorium, nehrajte si s tím. ""
Ale tento velký akt amnestie ze strany PhER může mít také postranní motivy. Rekombinace s retrovirem koala není jen způsob, jak vytlačit konkurenci - je to příležitost, aby PhER unesl některé velmi žádoucí stroje. Když PhER nahradí koala retrovirové zbraně svými vlastními neškodnými dědictvími, PhER má šanci kapesovat ty nástroje, které by jej mohly vymanit z genomického vězení - a nechat poškozené koala retrovirus, aby hnilo na svém místě.
"Tento proces je špatný pro koala retrovirus, protože se stává méně virem, ale je to dobré pro PhER, původní endogenní retrovirus, protože mu umožňuje proliferovat, " říká Greenwood.
Je nepravděpodobné, že by se PhER vynořil z křížové palby jako plně rozvinutý infekční virus: strávil se příliš dlouho mizejícím v genomu. Po ochromení nového retroviru může PhER získat šanci zbavit se okovů - nejzávažnější následky však přetrvává i samotný koala retrovirus. Löber má podezření, že pozorujeme pomalé zkrocení tohoto patogenu.
Ve skutečnosti se zdá, že rekombinace je kritická pro inaktivaci koala retroviru. Když vědci prohledávali genomy 166 koalů distribuovaných po Austrálii, zjistili, že jednotlivé koaly nesly zlomené kopie koala retroviru na mnoha různých místech v jejich genomech. Koala retrovirus se aktivně šířil populací koala - ale znovu a znovu, PhER zvedal své hackly, dokud jeho soupeř neztratil nohy. Čistá prevalence odzbrojení koala retroviru naznačila, že rekombinace s PhER byla pro koala druhy čistě pozitivní.
Ne všechny integrace jsou však vytvořeny rovnocenné. Podle Maria Tokuyama, postdoktorského výzkumníka, který studuje endogenní retroviry na Yale University, protože retrální virus koala je umístěn na tolika základnách v genomu, některé budou pravděpodobně výhodnější než jiné. "V konečném důsledku to může mít vliv na přežití některých skupin před ostatními, " vysvětluje Tokuyama, který se do výzkumu nezúčastnil.
Podle Greenwooda a Rocy budou po stovkách tisíc let virulentní verze koala retroviru pravděpodobně zmizet z populace, dokud nezůstanou jen mementa jeho infekční minulosti. Až k tomu dojde, zbití stopařů, kteří zůstanou - ti, kteří jsou rozmístěni na místech, která nejméně poškozují jejich hostitele - budou stejní napříč všemi koaly, jako staré endogenní retroviry u lidí.
Rekombinací samozřejmě nemůže být jediný způsob, jak retroviry kolonizují genom. Například úplně první zásahy se nemohly spoléhat na předchozí obyvatele. Buněčný stroj hostitele může virovou DNA přímo vypnout; nebo, pokud virus udělá chybu během své vlastní reprodukce, může se náhodně poutat na místě. Genomy obratlovců jsou pokryty desítkami těchto genomických hrobů, z nichž každý připomíná jinou starověkou invazi kdysi virulentního viru.
V jejich budoucí práci budou vědci sledovat, jak se koala retrovirus nadále vnáší do genomu tím, že sekvenuje genomy potomků koala, které zdědily zlomené kopie viru. Kromě toho tým plánuje pokračovat v testování vazeb mezi koala retrovirem, rakovinou a potlačením imunity v naději, že se budou chránit ubývající komunity zranitelné koaly.
Willa Huston, profesorka mikrobiologie na University of Technology v Sydney, která nebyla studiem spojena, tuto práci ocenila jako „vzrušující“ a „vysoce kvalitní“ - pozorování „opravdu krásného vědeckého experimentu“ přirozeně se rozvíjejícího ve volné přírodě. Huston, který studuje chlamydii v koalach, také zdůrazňuje důležitost těchto zjištění pro budoucnost koalů celkově. "Další fází [v tomto výzkumu] je pochopit, co to znamená pro zachování tohoto druhu, " říká.
Zatímco koala retrovirus udělal docela dost na australských eukalyptových žvýkacích vačnatcích, na konci tunelu může být stále světlo: Spojení virů a obratlovců může někdy přinést neočekávané výhody. Když viry kopou paty, hostitelský genom může příležitostně využít šikovných triků nepřátel. Například u jiných savců tvorba placenty kooptuje retrovirový protein. Bez tohoto by lidé, jak je známe dnes, prostě neexistovali. Možná, že obranná strategie PhER je předzvěstí časů, kdy si koala retrovirus může také vychutnat méně antagonistický (nebo dokonce prospěšný) vztah se svými koalskými pronajímateli. V příštích generacích mohou koaly ještě obrátit stoly na jednoho ze svých nejpůsobivějších nepřátel.
