Seznamte se s dvěma vědci, kteří implantovali falešnou paměť do myši

Byl to den před Vánocemi a běžně rušná laboratoř MIT na Vassar Street v Cambridge byla tichá. Ale stvoření se rozhodně hýbali, včetně myši, která bude brzy světově proslulá.

Související čtení

Moonwalking With Einstein: Umění a věda o zapamatování všeho

Koupit

Související obsah

• Implantáty mozku mohou být schopny vzpomenout si na poškozené vzpomínky zpět do tvaru

Steve Ramirez, tehdejší 24-letý doktorand, umístil myš do malé kovové krabice s černou plastovou podlahou. Místo toho, aby zvědavě čichal, zvíře okamžitě zděšeně ztuhlo a vzpomnělo si na zážitek, že v téže krabici dostal šok do nohy. Byla to učebnicová strachová reakce, a pokud vůbec něco, postoj myši byl přísnější, než Ramirez očekával. Jeho vzpomínka na trauma musela být docela živá.

Což bylo úžasné, protože vzpomínka byla falešná: Myš v té krabici nikdy nedostala elektrický šok. Spíše na falešnou paměť reagoval Ramirez a jeho kolega MIT Xu Liu do mozku.

"Veselé Vánoce", přečtěte si předmět e-mailu, který Ramirez zastrelil Liu, který strávil dovolenou v roce 2012 v národním parku Yosemite.

Pozorování vyvrcholilo více než dva roky dlouhodobého výzkumu a podpořilo mimořádnou hypotézu: Nejenže bylo možné identifikovat mozkové buňky zapojené do kódování jediné paměti, ale tyto specifické buňky mohly být zmanipulovány, aby vytvořily zcela nový „Vzpomínka“ na událost, která se nikdy nestala.

"Je to fantastický výkon, " říká Howard Eichenbaum, přední výzkumný pracovník v oblasti paměti a ředitel Centra pro neurovědy na Bostonské univerzitě, kde Ramirez vykonal svou bakalářskou práci. "Je to skutečný průlom, který ukazuje sílu těchto technik řešit základní otázky o tom, jak mozek funguje."

V průlomu neurovědy duo implantovalo do myši falešnou paměť

Vyhlídka na to, že si budete pamatovat přesně s pamětí, vede vědce roky. „Mnoho lidí přemýšlelo v tomto smyslu, “ říká Sheena Josselyn, vedoucí neurovědkyně v Nemocnici pro nemocné děti v Torontu, která studuje buněčné základy paměti, „ale nikdy se jim ani nesnilo, že by tyto experimenty skutečně fungovaly. Nikdo si nikdy nemyslel, že byste to vlastně mohli udělat. “

Kromě Ramireze a Liu. Jejich práce zahájila novou éru výzkumu paměti a mohla by jednoho dne vést k novým léčbám lékařských a psychiatrických chorob, jako je deprese, posttraumatická stresová porucha a Alzheimerova choroba. "Obloha je nyní opravdu limitem, " říká Josselyn.

Přestože se práce na laboratorních myších dosud prováděla, objevy dua otevírají hlubší linii myšlení do lidské přirozenosti. Pokud lze se vzpomínkami manipulovat podle přání, co to znamená mít minulost? Pokud dokážeme vymazat špatnou paměť nebo vytvořit dobrou, jak rozvíjíme pravý smysl pro sebe? "Paměť je identita, " píše britský autor Julian Barnes ve své paměti Nic, čeho by se měl bát. "Jsi to, co jsi udělal; to, co jste udělali, je ve vaší paměti; to, co si pamatujete, definuje, kdo jste. “

***

Vědci se ptají: Můžeme zasáhnout v depresivním stavu reaktivací pozitivních vzpomínek? (Irvin Serrano) Asi 5 procent z milionu buněk dentate gyrus je aktivní, když myš kóduje paměť místa. Zde jsou aktivní buňky růžové a oranžové. (Xu Liu a Steve Ramirez) V tomto pohledu na mozek myši se buňky, které Steve Ramirez a Xu Liu ovládají světlem, zdají červené. Ostatní aktivní buňky jsou zelené. (Steve Ramirez a Xu Liu) Buňky aktivní během jediné paměti se často liší svou genovou aktivitou, červené versus zelené. Porozumění rozdílům by mohlo zvýšit účinnost manipulace s pamětí. (Steve Ramirez a Xu Liu) Na tomto obrázku jsou buňky v mozku myši označeny podle věku. Buňky mladší než tři týdny, červeně, jsou při tvorbě paměti stěží aktivní. (Steve Ramirez a Xu Liu)

"Vždycky jsem byl ohromen úrovní kontroly, kterou může mít věda po celém světě, " říká Ramirez, který sbíral skály jako dítě a vzpomíná, že je ohromen, že skutečně existují způsoby, jak zjistit, jak staré skály jsou. „Příkladem je už nějaký druh banálu, “ říká, „ale jako druh jsme někoho umístili na Měsíc. A z větší části jsme přišli na to, jak vymýtit věci, jako jsou neštovice, věci, které nevidíte, jejichž existenci musíte odvodit z nepřímých měření, dokud se vaše mikroskopy nedostanou dostatečně dobře. “

Ramirez, nyní 26 a Liu, 36, byli schopni vidět a ovládat blikající shluky neuronů, známé jako engramy, kde jsou uloženy jednotlivé vzpomínky. Spojení sil na konci roku 2010, několik měsíců poté, co Ramirez zahájil postgraduální práci na MIT, vymysleli dva muži propracovanou novou metodu zkoumání živých mozků v akci, systému, který kombinuje klasickou molekulární biologii a vznikající pole optogenetiky, v níž lasery jsou rozmístěny ke stimulaci buněk geneticky upravených tak, aby byly citlivé na světlo.

Vyzbrojeni nejmodernějšími nástroji a podporovaní MIT Susumu Tonegawou, nositelkou Nobelovy ceny za jeho práci v imunologii, jejíž laboratoř byli součástí, se Ramirez a Liu pustili do úkolu, který vyústil ve dvě významné studie zveřejněné 16 měsíců od sebe, záblesky brilantnosti zády k sobě, které zlepšily naše porozumění paměti na buněčné úrovni. Ramirez popisuje objevy, protože dělá téměř všechno, s nadšením: „První papír byl jako chytání blesku do láhve a druhý papír byl jako blesk, který dvakrát narazil na stejné místo.“

Počátek: Jak Ramirez a Lieu vytvořili falešnou paměť v laboratorní myši. (5W infografika)

V první studii, publikované v Nature v březnu 2012, Ramirez a Liu identifikovali, označili a poté reaktivovali malý shluk buněk kódujících myší strachovou paměť, v tomto případě paměť prostředí, ve kterém byla myš vystavena šokům nohou. Tento čin poskytuje silný důkaz dlouhodobé teorie, že vzpomínky jsou zakódovány v engramech. Většina předchozích pokusů zahrnovala sledování chemické nebo elektrické aktivity mozkových buněk během vytváření paměti. Ramirez a Liu tyto metody odmítli jako příliš nepřesné. Namísto toho sestavili přizpůsobenou sadu technik, aby byly mozkové buňky myší ve své cílové oblasti (část hippocampu zvaná dentate gyrus) citlivé na světlo.

Tým, který pracoval se specializovaným chovem geneticky upravených laboratorních myší, vstříknul gyrus dentátu biochemickým koktejlem, který obsahoval gen pro protein citlivý na světlo, channelrhodopsin-2. Aktivní buňky zubního gyrusu - ty, které se podílejí na tvorbě paměti - by produkovaly protein, čímž by se samy staly citlivými na světlo. Myšlenka byla taková, že po zakódování paměti by mohla být znovu aktivována přepnutím těchto buněk laserem.

Aby to bylo možné, Ramirez a Liu chirurgicky implantovali tenká vlákna z laseru přes lebky myší a do zubního gyrusu. Reaktivace paměti - a její přidružená reakce na strach - byl jediný způsob, jak prokázat, že skutečně identifikovali a označili engram. Vědci obětovali zvířata po experimentu a vyšetřovali mozkové tkáně pod mikroskopem, aby potvrdili existenci engramů; buňky zapojené do specifické paměti zářily zeleně po ošetření chemickými látkami, které reagovaly s channelrhodopsinem-2.

Když se Ramirez a Liu podívali na ošetřované neurony mikroskopem, „bylo to jako hvězdná noc, “ říká Liu, „kde můžete vidět jednotlivé hvězdy.“ Přestože tyto aktivní buňky byly jen součástí široce distribuovaného engramu šokového šoku, jejich reaktivace stačila k vyvolání reakce strachu.

Dalším krokem bylo manipulovat s konkrétním engramem, aby se vytvořila falešná paměť, elegantní experiment podrobně popsaný v Ramirezovi a Liuově druhém článku, publikovaném v Science v červenci 2013. Připravili myš a vstříkli biochemický koktejl do gyrus dentátu. Poté dali myš do krabice, aniž by ji šokovali. Když zvíře strávilo 12 minut zkoumáním, byla vzpomínka na tento benigní zážitek zakódována jako engram. Následující den byla myš umístěna do jiného boxu, kde byla spuštěna jeho paměť prvního (bezpečného) boxu vystřelením laseru do gyrus dentátu. V tu chvíli dostala myš šok do nohy. Třetí den byla myš vrácena do bezpečné schránky - a ve strachu okamžitě ztuhla. Tam nikdy nedostal šok do nohy, ale jeho falešná paměť vytvořená vědci v jiné krabici způsobila, že se chovala, jako by měla.

Nebyla šance, že by myš mohla zaměnit jednu krabici za druhou: Byly to různé tvary a barvy a měly různé vůně. Ramirez a Liu také použili více kontrolních skupin - vyloučili tak možnost, že záblesk samotného laseru a nikoliv aktivace engramu způsobily strachovou reakci například následující den. Opravdu si vytvořili paměť.

***

Toto oznámení vyvolalo šílenství zpravodajských médií. "Vědci sledují vzpomínky na věci, které se nikdy nestaly, " přečetl titulek v New York Times . Ramirez a Liu se probudili uprostřed noci a dělali živé rozhovory v evropském rozhlase. Liuovi rodiče, zpět v Číně, četli o svých úspěších online. Veřejná fascinace falešnou pamětí v trestních řízeních (vysoký, tmavovlasý bankovní lupič, kterého očití očití svědci byli vlastně krátké a holohlavé), pomohla pohonu řídit. Ale bezpochyby věda fikce podtextů to učinilo obzvláště fascinujícím. Zdálo se, že pro mnohé to potvrdilo známé (a děsivé) nápady z filmů, jako je Inception a Eternal Sunshine of the Spotless Mind . Nic není, jak se zdá; realita je jen sen; komu věříte, mně nebo vašim lhářským očím?

Neurovědci měli Ramirezův a Liuův objev naprosto drsný. "Pro mě bylo úspěšné jejich nebojácnost, " říká Josselyn. "Dokázali byste si představit všechny věci, které by se mohly pokazit, ale tito kluci tam šli, dostali ty nejlepší nástroje, použili nejlepší druh síly mysli." Eichenbaum souhlasí, že mladí vědci šli "ven na končetinu" a vzali hlavní riziko jejich kariéry. "Mohli strávit tři roky a skončit s tím, co by jim za to ukázali, " říká.

Strávit trochu času kolem Ramireze a Liu a vy rychle cítíte jejich pozitivní přístup. Přicházejí z různých světů - Liu se narodil a vyrostl v Šanghaji, synovi otce chemického inženýra a matky, která pracovala pro železnici, a Ramirezovi rodiče v 80. letech uprchli z občanské války v Salvadoru a usadili se v Everettu v Massachusetts - ale jejich dobře sladěné osobnosti nejsou náhoda. Na podzim roku 2010, když Liu vedl rozhovory s potenciálními partnery, aby s ním prozkoumal tajemství paměti, se nejprve soustředil na vědecké znalosti. Ale jak čas plynul, dal na začátek seznamu přání jiný atribut - štěstí. "Pokud se chystáte spolupracovat s lidmi, chcete spolupracovat se šťastnými lidmi, " říká Liu. "A Steve je jeden z nejšťastnějších chlapů, jaké jsem kdy viděl." Je to také mluvčí rychlosti, který do každého dechu stiskne spoustu slov. "Nemůže přestat mluvit, " vtipkuje Liu. "Jinak zemře."

***

Když byl Ramirez mladý, často chodil se svým otcem do laboratoře lokomotivy zvířat na Harvardu, který tam začal čistit klece a zametat podlahy a později se stal vedoucím zvířecího technika. Při návštěvách laboratoře viděl Ramirez lamy, pštrosi a další stvoření a „lidé dělají se zvířaty skvělé věci, měří a dělají věci.“ Postaví se, že „neúmyslně absorboval něco“, což mu pomohlo tlačit k vědě.

Dohodu však uzavřel mozek. "Ať už to byl sonet, nebo někoho dostat na Měsíc nebo zjistit biologické molekuly života, to všechno bylo produktem mozků, neurální činnosti, " říká Ramirez a popisuje, jak jeho široké zájmy - v Shakespeare, inženýrství, biologie a další - nakonec ho vedlo k neurovědě. "Proč studovat to, co produkovalo všechno?"

Liu také předvedl vědecké sklony na počátku života. A přestože rozhodně není prvním vědcem, který strávil dětství sbíráním chyb, Liuovo odhodlání bylo charakteristické. Vychovával rodiny stonožek, měl spoustu lesklých brouků a držel kobylky v malých klecích. Obvykle krmil kobylky edamam, ale zjistil, že feferonky způsobují zajímavou reakci. "Zpívali by ještě více, " říká. Poté, co studoval biologii jako vysokoškolák na Fudan University v Šanghaji, získal Liu doktorát z Baylor College of Medicine studující paměť v ovocném mušku.

Jako teenager fušoval do sci-fi a napsal román s názvem Výzva . Jednalo se o budoucnost, ve které sportovci již nekonkurovali přímo proti sobě, ale spíše se podrobovali různým objektivním měřením výkonu nebo fyziologie: rychlost, síla, kapacita plic a tak dále. Hrdina se chce vrátit ke skutečné konkurenci a obnovit neměřitelné faktory štěstí a náhody.

Jednoho dne letos na jaře, když Liu vypsal mnoho věcí, které by se mohly při jeho práci s Ramirezem pokazit - mohly být poraženy k objevu soupeřovým týmem, mohli si vybrat špatnou část mozku na nulu - řekl, že byl přesvědčen, že štěstí hrálo roli v jejich úspěchu. Pokud ano, řekl jsem, pak jeho práce jako dospělého přinesla téma jeho chlapeckého románu. "To je úžasné, " řekl po dlouhém tichu. "Nikdy jsem nevytvářel toto spojení mezi knihou a touto prací, ale myslím, že máte pravdu."

Více než dvě desítky laboratoří po celém světě probíhají projekty, které staví na Ramirezově a Liuově výzkumu. Například Eichenbaum má zájem reprodukovat větší zážitek, paměť, která se objevuje v průběhu času, jako je navigace v bludišti.

V době, kdy léčba mnoha závažných duševních nemocí chybí, lákají potenciální klinické aplikace úpravy paměti. "Je to trochu šílené, " říká Josselyn, jehož pracovní centra se zabývají Alzheimerovou chorobou a dalšími poruchami souvisejícími s pamětí, "ale možná někdo s Alzheimerovou chorobou ... možná můžeme přijít na léčbu, abychom se prostě dostali a udělali to, co tito kluci udělali ve svých novinách a jak tyto buňky aktivovat uměle, zvyšují aktivaci a mají vzpomínky lépe připomenout. “

V jiné teoretické aplikaci může být PTSD zmírněno opakovanou reaktivací špatné paměti, aby se ukázalo, že paměť sama o sobě není škodlivá, nebo vymazáním traumatických složek konkrétní špatné paměti nebo nahrazením pozitivní. Na základě Ramirezovy a Liuovy práce udělali další v laboratoři Tonegawa přesně to, že u samců myší začátkem tohoto roku převedly negativní vzpomínky na šok z nohy na pozitivní vzpomínky na setkání se samičkou myší.

Ramirez, který dokončuje doktorát na MIT, a Liu, který míří na Northwestern University, aby založil vlastní laboratoř, nedávno vzali na další velkou otázku týkající se paměti: Můžeme zasáhnout do depresivního stavu u zvířete reaktivací pozitivních vzpomínek? Odpověď se zdá být ano. Studují myší modely anhedonia nebo ztrátu zájmu o potěšení, příznak deprese. Experimentální myši vystavené stresu, dokud již nehledají potěšení (například doušek cukrové vody), získají zpět svůj zájem, když se znovu aktivují engramy pro příjemné zážitky. Úspěšnost je zatím 80 procent.

"Protože důkazem toho je, že umíme reaktivovat vzpomínky a vytvořit u zvířat falešné vzpomínky, " říká Ramirez, "jediným skokem mezi lidmi a lidmi je jen technologická inovace."

A co etické obavy z manipulace s pamětí? Patricia Churchland, profesorka na UC San Diego a autorka Dotknutí se nervu: Já jako mozek, říká, že terapie tohoto druhu nebude tak hlubokou změnou, jak se zdá. Lidské vzpomínky, nepřesné a labilní na začátku, byly dlouho terčem intervence, od kognitivně-behaviorální terapie po elektrošoky až po léky. Léčení podmínek, jako je deprese na úrovni engramu, „je nepřetržité s tím, co již děláme, “ říká Churchland, přední filozof neurověd.

Ramirez věří, že operace s pamětí je nevyhnutelná, i když existuje mnoho otázek, které je třeba řešit. Jak to bylo možné bezpečně udělat? Neinvazivně? Eticky? Jak by byli pacienti vybíráni? Jakkoli je bolestivé jako zlomenina srdce, většina z nás také uznává, že je to přirozená, dokonce zdravá část života. Středoškolský chlapec, který se právě rozešel se svou přítelkyní, nemusí být dobrým kandidátem na operaci paměti. Ale lidé s demencí nebo těžkou depresí - bylo by nelidské nezmírnit jejich utrpení, pokud by byl možný účinný a bezpečný zásah do paměti?

Ruky, které Ramirez a Liu udělali v mechanice paměti, otevírají široký nový svět možností, které jsou hluboké, děsivé, úžasné - a naléhavé. "Musíme včera zahájit konverzaci o tom, co budeme dělat, když se to stane, " říká Ramirez, "takže jsme připraveni a umíme s tím zacházet."