Virus dengue, virus přenášený komáry, každý rok nakazí asi 50 milionů lidí a zabije 22 000 lidí. Ohniska v Indii a na Tchaj-wanu letos vedla k tisícům infekcí a několika desítkám úmrtí. Neexistuje žádná léčba dengue a žádná vakcína, která je zcela účinná.
Související obsah
- Mohli by GM komáři připravit cestu pro šíření tropického viru?
- Konzervativní odhad infekce horečky horečky dengue v Indii: 37 milionů každý rok
Dva týmy vědců, jeden z australské University of Queensland a druhý z University of California v Kalifornii, Berkeley, si myslí, že našli tajemství virulence dengue: jeden protein nazývaný nestrukturální protein 1 nebo NS1, který se chová jako jedy uvolněné bakteriální infekce. Studie jsou v tomto týdenním čísle Science Transal Medicine .
Mezi příznaky horečky dengue patří horečka, vyrážka, bolest svalů a poškození krevních cév, které způsobuje úniky plazmy. Ve vážných případech může být ztráta tekutin smrtelná a nemoc v nejzávažnější formě se může stát hemoragickou horečkou horečky dengue, která způsobuje nevolnost, zvracení a krvácení nebo podlitiny pod kůží.
Většina lidí se jednoduše zotaví a potom mají imunitu vůči jednomu ze čtyř kmenů viru. Nebylo však jasné, jak hemoragická forma nemoci způsobuje poškození, které zabilo pacienty. „Většinou jde o to, že vám unikne kapilára a oběhový systém, “ říká Eva Harris, profesorka infekčních chorob a virologie, která vedla kalifornskou univerzitu v týmu Berkeley. "Pokud nedojde k doplnění tekutin, dostanete se do dekompenzovaného šoku."
Paul Young, profesor School of Chemistry and Biosciences na University of Queensland, a jeho tým našli mechanismus, kterým funguje NS1, zatímco Harris 'byl schopen izolovat samotný protein a použít ho k očkování myší.
Dengue nebyl vždy takový problém; před sto lety to bylo omezeno na velmi málo míst v tropech. Druhá světová válka to změnila, protože komár, který ho nese, Aedes aegypti, byl nesen po celém světě na nákladních lodích. Tam, kde kdysi dengue potřebovala rozšíření některých zvířat, nyní se spoléhá na lidi. Young poznamenal, že lidé jsou účinně vektorem dengue v komářích. Aedes aegypti se ráda rozmnožuje v malém těle nehybné vody - bazény pro děti, víčka na popelnici a dokonce i podlahu koupelny. Samice také hodně kousají.
Vědci již předpokládali, že závažné případy byly způsobeny příliš aktivní imunitní odpovědí. Dengue, stejně jako všechny viry, se reprodukuje převzetím mašinérie hostitelských buněk. V případě horečky dengue jsou to buňky zvané dendritické buňky, které varují tělo před infekcí. Infekce stimuluje buňky k produkci cytokinů, malých proteinů, které jsou součástí zánětlivé odpovědi. To obvykle není smrtící.
Druhá infekce, i když s jiným kmenem horečky dengue, však nesprávně nasměruje imunitní systém. Protilátky z první infekce se váží na nový kmen horečky dengue, protože to vypadá stejně jako první. Nový kmen se však mírně liší, takže protilátky nemohou virus úplně neutralizovat. Místo toho umožňují viru připojit se k T buňkám, které by jej obvykle zabily, a které se dále šíří, čímž se zvyšuje virová zátěž pacienta.
Tato animace vysvětluje, jak se přenášejí nemoci, jako je horečka dengue. Kredit: C. Schaffer / AAAS.Výsledkem je vyšší produkce cytokinů. Jednou z funkcí cytokinů je zvýšit propustnost stěn krevních cév a nadměrná produkce je činí netěsnými. To je důvod, proč druhé infekce často vedou k závažným formám onemocnění a krvácení. Na kůži pacienta se objevují drobné skvrny krve a pod kůží se hromadí větší kapsy krve.
Tajemství bylo, který konkrétní protein byl zapojen a jak to fungovalo. To je místo, kde přišel Youngův tým. Na začátku roku 2000 vyvinul tým způsob, jak testovat dengue měřením koncentrací proteinu NS1 v krevním řečišti.
"Ve studii v Thajsku jsme zjistili, že pokud měli pacienti vysoké hladiny NS1, měli větší pravděpodobnost, že budou trpět vážným onemocněním. Mysleli jsme si, že je to jen marker virové infekce, " říká Young. "Ale pak jsme se zeptali, jestli to má přímý účinek sám."
Rozhodli se blíže podívat na NS1. Tehdy zjistili, že se váže na jinou molekulu nazývanou mýtný receptor 4 (TLR4). To mu umožňuje spojení s buňkami ve stěnách krevních cév, které se nazývají endoteliální buňky. NS1 také stimuloval imunitní buňky k uvolňování cytokinů - nadměrně aktivní zánětlivou odpověď. NS1 se choval velmi podobně jako bakteriální toxin.
Young říká, že zjištění NS1 znamená, že k léčbě horečky dengue může být možné použít stávající drogy. Některé verze těch, které se zabývají sepsou, by například mohly fungovat.
NS1 přímo aktivuje myší makrofágy a lidské imunitní buňky prostřednictvím vrozeného imunitního receptoru TLR4. Sekretovaný NS1 indukoval na dávce závislé zvýšení prozánětlivých cytokinů, narušující integritu monovrstvy endoteliálních buněk a vedoucí k cévnímu úniku. Blokáda TLR4, a to buď antagonistou nebo protilátkou proti NS1, udržovala endoteliální integritu a inhibovala cévní únik. (H. McDonald / Science Transal Medicine) Další otázkou bylo, zda to člověk může zastavit. Harrisův tým se díval přímo na roli NS1 v infekci horečky dengue. Experimentovali na myších, infikovali je dengue a poté samotným proteinem. Použili NS1 ze všech čtyř kmenů horečky dengue.
Vědci zjistili, že v obou případech se u myší vyvinuly protilátky. Také zjistili, že NS1 sám o sobě může způsobit únik tekutin z krevních cév. "Mysleli jsme si, že možná protein má roli ve vaskulárním úniku, " říká Harris.
Myši s malým množstvím NS1, které vykazovaly imunitní odpověď, se zdály být chráněny před virem. Harris říká, že důvodem je to, že protilátky se vážou na samotný protein, nikoli na specifický virový kmen, a NS1 produkovaný všemi čtyřmi kmeny dengue je stejný.
Ochrana proti viru nebyla 100% napříč různými kmeny horečky dengue (nazývané DENV1, DENV2, DENV3 a DENV4). Ve své studii Harrisův tým zjistil, že když je očkována NS1 z DENV2, ochrana byla 100 procent z tohoto kmene. Bylo to 75 procent z DENV1 a 60 procent z DENV3 a DENV4.
Poté testovali protein a virus na lidských plicních endoteliálních buňkách v kultuře. Viděli, že NS1 nemohl poškodit buňky, když byl protein TLR4 blokován - další důkaz, že NS1, který způsobuje cévní únik u lidí.
Harris poznamenává, že jejich práce spojená se zjištěními Youngova týmu, že TLR4 spojuje dengue s jinými buňkami, nabízí důležité poznatky. „Pokud můžeme cílit na TLR4, máme nový způsob léčby, “ říká kromě vakcíny.
Říká, že je stále ještě mnoho práce. I když vědí, že NS1 je viník, není zatím jasné, který konkrétní kus NS1 je ten, který vytváří správné protilátky a poškozuje buňky. Poznamenává, že virus West Nile má také NS1 a chová se jinak. „NS1 má spoustu rolí, které nejsou dobře pochopeny, “ říká.
To znamená, že nová práce by mohla přidat další zbraň pro úředníky veřejného zdraví na kontrolu této choroby; obvyklé metody jsou zaměřeny na ovládání komára.
Youngovy a Harrisovy skupiny nejsou jedinými, kteří pracují na horečky dengue. Společnost Sanofi Pasteur, která vyvíjí, vyrábí a dodává vakcíny, má novou vakcínu registrovanou v řadě zemí; souhlas s používáním by mohl přijít v příštích několika měsících, říká Susan Watkinsová, vedoucí komunikace. Vakcína Sanofi používá oslabený virus (ve skutečnosti je to virus žluté zimnice s „pláštěm“ dengue).
Podle studie New England Journal of Medicine kandidát na sanofi vakcínu chránil v průměru 66 procent dobrovolníků ve věku 9 let a starších před všemi čtyřmi kmeny dengue, z nichž 93 procent bylo chráněno před těžkou formou nemoci. Vakcína Sanofi však nenabízí stejnou úroveň ochrany proti všem čtyřem kmenům - proti jednomu druhu byla účinná pouze 42 procent, zatímco proti druhému byla 77 procent.
Jednou další výhodou použití NS1 jako základu pro vakcínu je to, že nezahrnuje použití viru vůbec. „FDA by byla šťastnější, kdybychom mohli vyřadit kousky proteinu, které způsobují nemoc, a nechat ty, které poskytují ochranu, “ říká Harris.
