V historii vědeckých úspěchů jsou okamžiky, které srovnávají konec éry a začátek nové fáze reality pro lidstvo.
Význam těchto inflexních bodů je někdy snadno zřejmý. První krok astronauta NASA Neila Armstronga na povrch Měsíce 20. července 1969 znamenal novou fázi průzkumu vesmíru. Další pokrok trvá mnoho let, než se projeví historický význam, s dopadem, který se oceňuje po celá desetiletí. To byl případ vývoje mechanizovaných hodin 15. století a vynálezu telefonu v roce 1876.
Pokusy zbavit se lidí s rakovinovou zátěží sahají až do roku 1600 př.nl, kdy byla nemoc poprvé rozpoznána. Myšlenka použití vlastního imunitního systému pacienta k odstranění agresivních rakovin je však novější. Laureát Nobelovy ceny Paul Ehrlich nejprve předpokládal, že imunitní systém může kontrolovat nádory před více než 120 lety. Od té doby se vědci pokusili posílit imunitní systém, aby vyhladili rakovinu.
Tento týden byla udělena Nobelova cena za rok 2018 ve fyziologii nebo medicíně Jamesovi P. Allisonovi a Tasuku Honjo za objevy, které vedly k novým lékům, které aktivují imunitní systém a vedou je k boji proti rakovině. Tyto terapie mohou porazit i ty nejsmrtelnější malignity.
Allison a Honjo způsobili revoluci v našem chápání toho, jak imunitní systém rozpoznává nádorové buňky, a vytvořili posun paradigmatu v klinické onkologii, který pravděpodobně změní způsob léčby rakoviny v dohledné budoucnosti.
Standardní zbraně pro boj s rakovinou
Dosud byly našimi nejlepšími nástroji pro léčbu agresivních rakovin, které se rozšířily mimo rozsah léčebné chirurgie, radiační terapie a systémová chemoterapie.
Z velké části tato léčba zabíjí rychle se dělící nádorové buňky poškozením jejich DNA nebo narušením dalších podstatných buněčných procesů. To vedlo k většině významných pokroků v léčbě, které jsme dosáhli, pokud jde o dlouhodobé přežití u pacientů s pokročilým karcinomem.
Věřím, že imunoterapie rakoviny brzy bude stejná nebo konkurenční jako dopad záření a chemoterapie u pacientů s diagnózou rakoviny.
Abychom pochopili význam objevů Allison a Honjo, musíme ocenit, že se vědci v minulém století snaží shromáždit silnou imunitní odpověď proti nádorovým buňkám. Před prací Allison a Honjo vědci věřili, že agresivní rakoviny rostly nekontrolovaně, protože imunitní odpověď byla příliš slabá. Shoda byla v tom, že kdyby člověk mohl stimulovat imunitní systém, reagoval by a zničil invazivní nádorové buňky.
Imunitní kontrolní body
Allison a Honjo však udělali kritický skok, když charakterizovali dvě velmi důležité a silné cesty - nazývané „imunitní kontrolní body“ - které mohou zastavit imunitní odpověď. Tyto dráhy inhibují T buňky - bílé krvinky, které jsou nabity ničením buněk infikovaných virem a nádorových buněk - a zabraňují jim „vidět“ a napadnout nádor.
Allison a Honjo identifikovaly a charakterizovaly dva různé proteiny nazývané CTLA-4 a PD-1, které sedí na povrchu T-buněk. Když tyto proteiny interagují s odpovídajícími proteiny na nádorových buňkách nebo jiných imunitních buňkách - způsob, jakým klíč zapadá do zámku - T-buňky spadají do „režimu spánku“ a nenapadají nádor.
U mnoha pacientů s rakovinou tyto dráhy CTLA-4 a PD-1 zastavily protinádorovou imunitní aktivitu. Bez imunitního dohledu nádory rostou a šíří se. To znamenalo, že naše dřívější pokusy o aktivaci imunitního systému byly jako snažit se řídit auto s brzdovým pedálem přitlačeným k podlaze. Bez ohledu na to, jak jsme to zkoušeli nebo šlápli na plyn, brzdy brzdily jakýkoli pokrok.
Výzkum Allison a Honjo však vedl k vývoji nového typu léku: monoklonálních protilátek, které blokují regulační dráhy řízené CTLA-4 a PD-1. Tato léčiva, nazývaná inhibitory imunního kontrolního bodu, se v zásadě váží na proteiny CTLA-4 a PD-1 a brání jim v vypnutí T-buněk. Tato nová protilátková léčiva vedla k dramatickým regresím nádoru. Výsledky jsou tak působivé, že FDA schválila jejich použití pro celou řadu pokročilých rakovin, jako jsou: metastatický melanom, rakovina plic, rakovina ledvin, rakovina močového měchýře, rakovina hlavy a krku a další nádory.
Protilátky, které blokují PD-1 a CTLA-4, nazývané inhibitory imunního kontrolního bodu, se používají při imunoterapii rakoviny k blokování signálů z nádorových buněk a dalších regulačních buněk. To aktivuje imunitní systém a vede ke zvýšení T buněk, které pak ničí nádorové buňky. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Program imunoterapie mozkových nádorů na University of Florida, CC BY-SA) Nový arzenál inhibitorů kontrolních bodů
Vzrušení kolem imunoterapie rakoviny je v neposlední řadě důsledkem skutečnosti, že tyto nové léky revolucionují v tom, jak zacházíme s pokročilými malignitami, u nichž selhala chemoterapie, chirurgie a ozařování. Kromě toho se imunoterapie rakoviny již stala preferovanou léčbou první volby pro některé případy metastastického melanomu, nejsmrtelnější formy rakoviny kůže. V současné době je hodnocena jako první možnost oproti tradiční chemoterapii u jiných druhů rakoviny.
CTLA-4 a PD-1 představují pouze první dva dobře charakterizované imunitní kontrolní body mezi rozšiřujícím se seznamem cílů, které byly identifikovány na imunitních buňkách a jsou považovány za důležité pro modulaci boje s T-buněčnými nádory.
Existuje více než tucet inhibitorů imunního kontrolního bodu, které již vstoupily do klinického vývoje a existují nekonečné možnosti pro kombinaci těchto nových inhibitorů s těmi, u kterých se již prokázalo, že zlepšují klinické odpovědi u léčených pacientů.
Rizika uvolnění imunitního systému
Přestože je imunoterapie průlomem, není to bez rizika pro pacienta. Odbrzdění imunitního systému může vyvolat nežádoucí a v některých případech smrtelné následky pro pacienty léčené drogami. Zabíjecí síla imunitního systému je přísně regulována, aby chránila normální buňky před útoky, které mohou poškodit kritické tkáně. Odstranění brzd pomocí inhibitorů imunního kontrolního bodu může způsobit poškození zánětu kůže, střev, srdce, plic a dalších životně důležitých orgánů. Tato rizika se mohou sčítat, pokud jsou tyto silné inhibitory kombinovány. A dlouhodobé vedlejší účinky inhibice imunitního kontrolního bodu nejsou zcela známy.
I když klinické odpovědi na tyto léčení mohou být dramatické, dlouhodobé regrese nádoru je dosaženo pouze u menšiny (obvykle méně než 20 až 30 procent v závislosti na typu nádoru) léčených pacientů. Také použití inhibitorů kontrolního bodu PD-1 a CTLA-4 se neukázalo jako účinné proti všem typům nádorů. V našich vlastních studiích zhoubných nádorů na mozku jsme s kolegy identifikovali jedinečné vlastnosti, které je činí odolnými vůči imunoterapii, a začali identifikovat strategie pro překonání této rezistence na léčbu.
Máme tedy ještě hodně co učit a významný prostor pro zlepšení, abychom maximalizovali výhody imunoterapie pro všechny pacienty. Nicméně jsme definitivně vstoupili do nové éry klinického lékařství se zrychleným pokrokem v onkologických léčbách.
U více než jednoho ze tří jedinců bude během života diagnostikována rakovina. Navzdory neustálému pokroku v prevenci rakoviny a včasném odhalení bude velká část těchto jedinců čelit pokročilému onemocnění. S pokračujícím rychlým pokrokem, který vychází z průkopnických objevů Allison a Honjo, je stále více pravděpodobné, že imunitní systém pacienta bude nejúčinnější strategií a konečnou obranou proti postupující a neúnavné malignitě.
Tento článek byl původně publikován v The Conversation.
Duane Mitchell, profesor neurochirurgie, Florida University
