Vývoj vakcíny proti HIV byl obtížnou výzvou, která většinou vyústila v selhání, ale nyní vědci identifikovali klíčové faktory, které umožňují některým lidem přirozeně potlačit virus HIV - práce, která by mohla vést k lepšímu očkování k léčbě a prevenci infekce. Vědci se domnívají, že identifikovali zásadní body na povrchu viru, kde imunitní systém může úspěšně napadnout HIV
Výzkum, který provádí Ragonův institut, spolupráce různých přidružených společností Harvardské univerzity a Massachusetts Institute of Technology (MIT), je představen v novém příspěvku publikovaném v časopise Science . Staví na studii dvou malých skupin lidí, kteří jsou přirozeně schopni šířit HIV mnohem lépe než průměrný pacient.
„To, co dělá pokrok v medicíně, je opravdu poučení od pacientů, “ říká Bruce Walker, ředitel Ragonova institutu a hlavní autor studie. "Na klinice je vidět něco, co se nezhoduje s obvyklým vzorcem, jako někdo, kdo se daří opravdu dobře, přestože je nakažený virem HIV, který identifikuje odlehlé hodnoty, které jsou nakonec tak důležité pro vysvětlení celého procesu nemoci."
Jedna skupina zvaná „viremické kontroléry“, méně než pět procent infikovaných virem HIV, je schopna držet virus v krvi na méně než 2 000 kopií na mililiter po mnoho let, někdy i desetiletí, bez použití antiretrovirových léků. „Elitní regulátory“, méně než polovina jednoho procenta HIV nosičů, mají ještě silnější imunitní kontrolu a jsou schopny potlačit virus pod úroveň detekce (50 kopií na mililitr krve) pomocí standardního testu na infekci HIV. (HIV se obecně šíří rychle, infikuje a zabíjí buňky imunitního systému a zanechává osobu, která je stále více zranitelná běžnými infekcemi, po přibližně deseti letech bez antiretrovirové léčby.) Ragon identifikoval asi 1500 kontrolérů během patnácti let celosvětového vyhledávání.
Předchozí výzkum identifikoval specifické vzory lidského leukocytového antigenu (HLA) - geneticky založené markery na povrchu buněk, které regulují funkci imunitního systému - které byly spojeny se zvýšenou ochranou proti HIV. Tyto markery HLA však vysvětlily pouze asi 20 procent z celkového účinku a zatímco Mají-li konkrétní HLA zvýšenou pravděpodobnost, že člověk dokáže virus ovládat, nepomohlo to vůbec asi třetině pacientů. Na potlačování viru HIV se muselo podílet ještě něco jiného.
Nový výzkum zkoumal strukturu samotného HIV a určoval specifické části viru, na které se imunitní systém zaměřuje, aby se pokusil vysvětlit, jak někteří lidé odolávají šíření HIV
HIV se hromadí na povrchu infikovaného makrofága (druh bílé krvinky). HIV viriony byly označeny zelenou fluorescenční značkou a poté sledovány pod fluorescenčním mikroskopem. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) prostřednictvím CC BY 2.5) Výzkumný tým v Ragonu využil databáze bílkovinných proteinů, databáze trojrozměrných struktur proteinových molekul, pro informace o 12 z 15 proteinů, které tvoří HIV. Pomocí matematického modelování identifikovaly uzly, ve kterých je spojeno největší množství proteinů tvoří virus. Složitost těchto fyzických spojovacích bodů znamenala, že jakékoli změny propojení těchto uzlů by měly nejvýznamnější dopad na fungování viru. HIV by mohl mutovat v jiných bodech, aby zmařil útok imunitního systému, aniž by vážně ovlivnil funkci viru - ale ne v těchto klíčových uzlech.
Výzkumný tým pak zkoumal, kde CD8 T buňky, klíčová součást imunitního systému, cílí na HIV. Ukázalo se, že CD8 T buňky většiny lidí pořizují náhodné výstřely na HIV, často zasáhnou části viru, které mohou snadno mutovat a blokovat útok.
Ale CD8 T buňky viremických a elitních kontrolérů soustředí svůj útok na spojené uzly, kde virus je nejméně schopný mutovat, aby tento útok otupil. Hodnocení uzlů podle jejich spojení proteinů a specifických buněk na viru cíleném imunitním systémem vedlo k skóre sítě. Čím vyšší je skóre sítě, tím úspěšnější byly CD8 T buňky při kontrole infekce HIV - zdá se, že na HLA struktura nezáleží.
V laboratoři vědci vytvořili verze HIV, které byly mutovány v těchto klíčových uzlech a pokusily se infikovat buněčné linie, stejným způsobem, jakým by se virus přirozeně šířil přes pacienta. Mutace však významně narušily schopnost viru infikovat buňky a replikovat se.
"Věříme, že tato zjištění by mohla mít významné důsledky pro vývoj vakcín proti T-buňkám, " říká Gaurav Gaiha, spoluzakladatel této práce. Vývoj očkovacích látek je mezi vědci v oblasti HIV kontroverzní, protože většina výzkumů v oblasti vakcíny proti HIV se v současné době zaměřuje spíše na protilátky, další hlavní část imunitního systému, než na T buňky, které vytvářejí imunitní ochranu proti infekci.
Pokud tento přístup skutečně vytvořil lepší mapu toho, jaké cíle zasáhnout na HIV, je to stále jen první krok, byť klíčový. Dalším krokem bude nalezení způsobu, jak vytvořit a dodat správné CD8 T buňky do těchto cílů. Věda však mohla sledovat rychlý pokrok ve vývoji T-buněčné terapie CAR v boji proti rakovině.
Tým Ragon již uvedl práci na vývoji vakcíny založené na těchto principech, která bude nejprve použita spíše jako způsob léčby než prevence. "Pokud vylepšíte imunitní systém při infekci HIV, můžete se okamžitě podívat a zjistit, zda to snižuje virovou zátěž." Je to monitor toho, jak funguje imunitní systém v reálném čase, “říká Walker. "Poté, co dostaneme tyto odpovědi, zastavíme terapii a uvidíme, jestli dokážou kontrolovat [virus], a měli bychom to vědět velmi rychle."
Gaiha věří, že tento přístup k síťové analýze bude stejně dobře fungovat s dalšími patogeny a identifikovat klíčová místa pro cílené terapie a vakcíny.
Nový výzkum je „velkým pokrokem vpřed“, říká Steven Deeks, přední výzkumný pracovník v oblasti HIV na Kalifornské univerzitě v San Franciscu (UCSF), který se této studie nezúčastnil. "Existují stovky příběhů o tom, jak regulátoři HIV dělají to, co dělají, ale jen velmi málo z nich vyústilo v to, co bych nazval proveditelné výsledky, věci, které říkáme, využijeme tyto informace na klinice."
Pokud lze vyvinout léčbu, která zacílí na správné části viru HIV, jako to dělají viremická a elitní tělíska přirozeně, pak může být možný dlouhodobý cíl vyvinout vakcínu proti viru. "Nyní máme terapii, kterou můžeme potenciálně použít, " říká Deeks.
