Rudolph E. Tanzi, ředitel oddělení výzkumu genetiky a stárnutí ve Všeobecné nemocnici v Massachusetts, profesor neurologie na Harvardské lékařské fakultě a vysoká osobnost v oblasti Alzheimerova výzkumu, odmítá hrát na klavír. Ano, je to nadšeně oddaný hudebník, který vážně uvažoval o hudební kariéře, než se vydal do vědy. Hrál na klávesy s rockovou kapelou Aerosmith a zasekával se na „The Tonight Show with Jay Leno“. Každý den doma cvičí na svém ručním koncertu Bösendorfer.
Z tohoto příběhu
[×] ZAVŘÍT
Duo Alzheimer v misce je průlomem v testování nových léčebných postupů
Video: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi a Doo Yeon Kim
Ale staré klavír v laboratorní místnosti poblíž jeho kanceláře? Podle Tanziho zúčtování má instrumentální ekvivalent neurodegenerativní choroby. "Zní to hrozně, " říká. "Tinny, drzý, nevyladěný." Nebudu hrát. “Prosím? Jen pár barů? "Mám své standardy, " zamumlal. "Nechci se stydět."
Nakonec si s povzdechem sedne a začíná v jazzové klasice „Round Midnight“. Všechno to zahřívací kňučení a balada znějí úžasně, s elegantními harmoniemi a náhradním, vynalézavým základem. Přejde k Milesovi Davisovi, Billymu Joelovi. Vědci a studenti odjinud na podlaze potokují do salonu, aby poslouchali, a když Tanzi skončí, propukli v potlesk. Tanzi, kterému je 57, vypadá šťastně, chlapecky a možná ulevilo. Z potrhaného klavíru trhal kouzelné králíky písně.
"Rudy je nějaký génius, " říká jeho blízký spolupracovník Doo Yeon Kim, který pracuje v hale. Hudebně, vědecky, Kim říká: „Rudy má vždy velké nápady, vždy chce vyzkoušet nové věci.“ Kim, 45 let, se často usmívá, mluví se silným korejským přízvukem a zdá se, že je neustále připraven se rozbít. Považuje se za drsného, odvážného, baňkovitého chlapa. "Zaměřuji se na vědu, " říká. "Rudyho role je vize, moje jsou detaily."
Kontrapuntalismus páru se ukázal jako útěk. Tanzi a Kim vymysleli revoluční nástroj pro řešení Alzheimerovy choroby, přední světovou příčinu senilní demence a lékařskou krizi, která se neustále prohlubuje s tím, jak se stárnoucí doupě baby boomu přibývají do stáří. Koncem minulého roku byla mezinárodní technologie v prestižním časopise Nature, nová technika, inovativní typ buněčné kultury, považována za nejpřesvědčivější a nejužitečnější laboratorní model dosud vynalezeného neurodegenerativního onemocnění. Nabízí vědcům příležitost sledovat průběh Alzheimerovy choroby v bezprecedentních biochemických a genetických detailech a rychle a levně testovat tisíce potenciálních léčebných postupů, které by mohly blokovat nebo alespoň zpomalit jeho maligní pokrok. „Je to fantastický model s velkým potenciálem pro testování nových léků, “ říká Sangram Sisodia, profesor a výzkumník Alzheimerovy choroby na University of Chicago. "Je to druh zlaté příležitosti, kterou jsme dosud neviděli."
Přihlaste se k odběru časopisu Smithsonian za pouhých 12 USD
Tento příběh je výběr z prosincového čísla časopisu Smithsonian.
KoupitNová technika s názvem „Alzheimerova choroba v misce“ obsahuje kolonie geneticky manipulovaných buněk lidského mozku, které rostou ve třech rozměrech v gooey gelu. Jak dny ubíhají, buňky začnou zobrazovat dva nejvýznamnější znaky Alzheimerovy choroby: plaky a spleti. Mikroskopické plaky, které se tvoří kolem buněk a mezi nimi, se skládají z odlitých proteinových fragmentů zvaných amyloid-beta a jsou stejně tvrdé a nevýrazné jako hroty v krůtovém hamburgeru, zatímco podobně tuhé a drobné spletence se vyvíjejí uvnitř mozkových buněk a vypadají jako zkroucené kousky drátu. Plaky a spleti jsou stejné diagnostické vady, které německý neurolog Alois Alzheimer pozoroval před více než stoletím, když pod mikroskopem zkoumal pitvané mozky pacientů trpících onemocněním, které nese jeho jméno. Až dosud se však vědcům nepodařilo vytvořit oba prvky poruchy v jediném laboratorním modelu - nikoli v buňkách proliferujících v Petriho miskách, nikoli v geneticky upravených myších (které vytvářejí pouze plaky, nikoliv spletené). "Jsem velmi nadšený, " říká Sam Gandy, ředitel Centra pro kognitivní zdraví Mount Sinai v New Yorku. "Konečně jsme schopni získat klíčové rysy lidské patologie, které jsme nebyli schopni rekapitulovat u myší." Je to mocný systém. “
V Tanzi a Kimově laboratoři mozkové buňky rostoucí ve 3-D v misce nesou geny pro familiární Alzheimerovu chorobu. Každý z těchto mikroskopických snímků ukazuje odlišnou úroveň fokusu na neuronový shluk (zelený) a toxický amyloidní plak (žlutá / oranžová). (Dr. Doo Yeon Kim a Dr. Rudolph Tanzi, Všeobecná nemocnice v Massachusetts) Průlomová práce slouží jako další vrchol Tanziho směšně plodné kariéry, ve které pomohl ulovit a izolovat téměř všechny hlavní geny, o nichž je známo, že jsou spojeny s Alzheimerovou chorobou. Vývoj také označí Kim jako vycházející hvězdu v silně konkurenčním poli a potvrzuje jeho přesvědčení, že opuštění bezpečnosti a známosti Jižní Koreje před lety bylo správnou věcí. "Moje žena tehdy žertovala, pokud jdeme do USA, proč ne Havaj?" Počasí je tam mnohem lepší než v Bostonu, “říká Kim. "Ale na Harvardu máte pocit, že jste v centru všeho." Jeho manželka Dong Eun Lee má dobrou práci farmaceuta. Jeho dcera Helena miluje, že je americkou studentkou středních škol, se svobodným povolením překračovat „lékárníka“ a „vědce“ ze svého seznamu profesních ambicí.
Cesta k Alzheimerově chorobě v misce byla často vyčerpávající, přepínaná a potupná zoufalstvím, ale nakonec Tanzi říká: „data mluvila sama za sebe a dokonce i moji soupeři byli ohromeni.“ A za všechna Kimova tvrzení o hraní i-dotteru k Tanziho poezii nedošlo k zásadnímu koncepčnímu skoku od Rudyho, ale Doo.
"Pojď sem, " říká Kim, "bylo to nejlepší rozhodnutí, jaké jsem kdy udělal."
**********
Potřeba nových léčebných postupů je hrozná. Odhaduje se, že Alzheimerova choroba postihla pět milionů Američanů a očekává se, že se tato hodnota v příštích 30 letech ztrojnásobí. Většina z nich má více než 65 let a trpí pozdním nástupem nemoci, což je důsledek mnohonásobných a stále záhadných smyček a urážek, které zabíjení mozku trvá celá desetiletí; ale malý podíl, zhruba 5 procent, jsou oběťmi dědičné Alzheimerovy choroby, nesoucí jednu z několika vzácných genetických mutací, které mohou způsobit demenci do 50 let nebo dokonce mladší - druh osobní apokalypsy, kterou Julianne Moore ve filmu Still Alice krásně vylíčila . Přímé náklady na péči o národní břemeno spojené s demencí jsou obrovské, dnes asi 225 miliard dolarů ročně a do roku 2050 se očekává, že do roku 2050 dosáhne ročně 1 bilionu dolarů. Alzheimeroví pacienti se však nemohou obejít bez péče: nemoc postupuje od raných stadií chronické zapomnění, opakování otázek, ztráta věcí a rostoucí úzkost a podrážděnost, eskalace neschopnosti při každodenních úkolech, jako je řízení nebo hledání cesty domů, možná otáčení paranoidů, zasažených iluzemi, které vaši blízcí kradou nebo vás podvádějí, k potřebě pomoci při koupání, péči, jít na záchod nebo jíst. "Průměrně to trvá osm až deset let, ale nakonec je pacient ve vegetativním stavu, neschopný chodit ani mluvit, " říká R. Scott Turner, ředitel Programu poruch poruch paměti na Georgetownské univerzitě.
"Pokud s tím něco neuděláme, ochromí nás to, " říká Anne B. Young, bývalá vedoucí neurologie na Mass General, "a ti, kteří nedostanou Alzheimerovu chorobu, budou zasaženi stejně jako ti, kteří to dělají. “
**********
Paradoxně nebo vhodně je Tanzi proslulý svými vrstevníky díky své výjimečné paměti. "Rudy má jednu z nejvíce detailně orientovaných vzpomínek, jaké jsem kdy poznal, " říká Wilma Wasco, neurogenetička z Harvardu. "Může si vzpomenout na papíry, které četl před 25 lety, kdo byli autoři, co našli, co říkají poznámky pod čarou - což opravdu není typické." Tanzi si v dětství vytrval své retentivní schopnosti, zatímco pracoval pro lékařskou transkripční službu svých rodičů v Cranston, Rhode Island. "Zapamatoval bych si všechny tyto lékařské termíny, " říká. "To mě přimělo zajímat se o medicínu a vědu."
Také se zamiloval do hudby. "V devíti letech jsem začal hrát na harmoniku jako dobrý italský chlapec, " říká. Rychle se zlepšil. Jeho otec mu koupil větší akordeon. O rok nebo dva později se jeho otec zeptal: Takže se vám stále líbí harmonika? Ano, řekl Rudy. „Pak se zeptal, co si myslíš, že bych ti měl dát opici a šálek, abys s tím šel?“ Rudy se rozzlobil, když se rozpadl na jiné klávesnice a na jazz. Vzal klavír a ovládl Hammondův varhany, což je elektronická verze varhanního varhan a velmi obtížné hrát. "Je opravdu divné slyšet někoho tak dobrého, jako je v Hammondově varhaně, " říká Joe Perry, hlavní kytarista Aerosmith. "Miluju ho s ním." Inspiruje mě, abych vyzkoušel nové věci na kytaru. “
Tanzi, který nahrával s Aerosmithem, doprovází na kytarovém koncertu 2012 doprovodný kytarista Joe Perry. (Se svolením Rudolfa Tanziho) Na univerzitě v Rochesteru si Tanzi zajistil bakalářské tituly v mikrobiologii a historii, psal svou historickou práci o německém doktorovi z 18. století Franz Mesmerovi, který propagoval myšlenku „zvířecího magnetismu“ a od kterého odvozujeme slovo mesmerize. Tanzi zůstává fascinován - fascinován - alternativními způsoby interpretace reality. Pravidelně opakuje záhadná díla Carla Castanedy. Medituje, praktikuje jasné sny a spolupracuje s novorozeneckou superstar Deepak Chopra. Napsali spolu dvě knihy, které mísí populární vědu a svépomoc - Super Brain a právě publikované Super Genes - a cestují po světě jako tým a mluví o povaze vědomí. "Děláme psa a poníka společně, " říká Chopra. "Je to velmi reflexivní myslitel a otevřenější než většina vědců holistickým myšlenkám." Stali jsme se kamarády. “Přesto nedělejte chybu. Pokud jde o jeho výzkum, Chopra říká: „Rudy je velmi pečlivý a ve svém jazyce velmi opatrný. Je to nesmírně ambiciózní vědec. “Chopra z mnoha pronásledování Tanziho říká:„ věda je jeho láska číslo jedna. “
Super Genes
Autoři bestselleru New York Times „Super Brain“ představují odvážné nové chápání našich genů a toho, jak jednoduché změny životního stylu mohou podpořit genetickou aktivitu. Skok do „radikální pohody“ je slib, který čeká na splnění.
KoupitJako postgraduální student na Harvardské lékařské fakultě pracoval Tanzi s genetikem Jamesem Gusellou („jedním z mých hrdinů“, říká Tanzi) a v roce 1983 získal jejich tým mezinárodní uznání za to, že se stali prvními vědci, kteří kdy našli přibližnou genetickou adresu Znakem nemoci je náhodný rybolov přes ohromující megalopoli lidského genomu se značenými kousky DNA. Pomocí přístupu, který se od té doby stal standardem mezi genovými mapovači, Gusella, Tanzi a jejich kolegové připnul zdroj Huntingtonovy choroby, zděděnou neurodegenerativní poruchu, která zabila lidového zpěváka Woodyho Guthrieho, na místo na chromozomu 4, z 23 párů chromozomů které tvoří lidský genom a že se téměř všechny lidské buňky obklopují.
Z tohoto opojného kariérního výkopu obrátil Tanzi své kartografické talenty na dešifrování chromozomu 21, které, pokud je zděděno trojmo, způsobuje Downův syndrom. Když Tanzi zjistil, že lidé s Downem často skončí také s Alzheimerovou chorobou, uvědomil si, že našel své životní povolání. Hledal genetické kořeny Alzheimerovy choroby, počínaje tantalizující vazbou na chromozom 21. Oženil se s endodontistou, rozvedli se, oženil se s neurovědcem jménem Dora Kovacs, jeho současná manželka. Mají dceru Lylu, která je ve druhé třídě. Každý víkend připravuje palačinky. Jednou, když Lyla měla ušní infekci, udělal jí palačinku ve tvaru ucha.
Od konce 80. let Tanzi, jeho kolegové a jeho soupeři identifikovali tři různé geny, které, pokud jsou zděděny v mutované podobě, nevyhnutelně vedou k včasné verzi Alzheimerovy choroby. (Jeden z nich je skutečně umístěn na chromozomu 21, a proto pacienti s Downovým syndromem pravidelně končící také s Alzheimerovou vadou.) Žádná z mutací nalezených na těchto třech genech není přímo zapojena do běžného Alzheimerova stárnutí, ale protože mozky pacientů vykazují podobnou mozaiku mikroskopických abnormalit bez ohledu na to, kdy nemoc zasáhne, vědci se domnívají, že pacienti, kteří zdědili familiární formu nemoci, mají vodítka relevantní pro všechny.
Podle výzkumu vědci tvrdí, že genetické mutace narušují mozkovou schopnost řídit každodenní obchodování a zpracování esenciálních bílkovin. Výsledkem je, že se nadbytečná množství proteinu amyloid-beta, která mozek normálně používá k ochraně sebe sama - možná proti bakteriální infekci, podle Tanziho výzkumu - nevypláchne ani recykluje, nýbrž se dá dohromady do plaků kolem mozkových buněk. Další protein, nazývaný tau, také přeměňuje tuláka a zkroucuje se do spleti uvnitř neuronů. Dendritické souvislosti mezi neurony zvadnou, zkratují myšlenky. Poškozené mozkové buňky vzplanou a pak se zhroutí, jako malá, umírající slunce. Mozek se zmenšuje o 20, 30 procent. Já následuje oblek.
Ale jak přesně začíná proteinové nesprávné zpracování? Jsou plakety nejhoršími pachateli nebo jsou rozptylováním od skutečného darebáka, spleti nebo něco jiného? Ještě důležitější je, jak lze tento proces zastavit? Aby vědci odpověděli, potřebovali dobré laboratorní napodobení nemoci, ai když mají tři geny nemocí v ruce, stále to neměli.
**********
Jako postgraduální student v buněčné biologii na Korea Advanced Institute of Science and Technology, mezi nejkonkurenceschopnější národní univerzity v zemi, se Doo Yeon Kim fascinovala neurony. "Jsou velmi komplikované a velmi odlišné od ostatních buněk těla, " říká. "Myslel jsem, že udělám základní buněčnou biologii neuronů, abych pochopil jejich chování." Podívám se na neurodegenerativní chorobu, abych pochopil, jak umírají. “Jižní Korea měla málo neurovědců, aby mohli pracovat, ale Kim se zapojila sama. Počítačovou analýzou identifikoval gen, o kterém si myslel, že by mohl hrát roli v Alzheimerově chorobě. "Někdo mi řekl, ach ano, to je gen, který právě studuje Rudy Tanzi, " říká Kim. "Rudy byl v Jižní Koreji velmi populární, skutečná hvězda." Myslel jsem, že bych se měl pokusit s ním pracovat. “Kim poslala Tanzi e-mail a požádala o místo ve své laboratoři. Kim příliš nedoufala. Myslel, že chlapa, jako je Tanzi, bombardovali prosby a resumé. "Nemyslel jsem si, že ho slyším, " říká Kim. "Za jeden den se ke mně vrátil." Řekl: Myslím, že vypadáte dobře. “
**********
Tanzi opravdu chtěl lepší model pro pochopení Alzheimerovy choroby. Chtěl také prokázat svou hypotézu, že nadbytek amyloidu-beta je jádrem choroby: že to nejen způsobuje plaky, ale také tím, že pomáhá otáčet bílkoviny tau, se také dotklo spleti. Se Hoon Choi, tehdejší postdoktorand v Tanziho laboratoři, si vzpomněl na schůzku, když Tanzi pobaveně řekl: Nebylo by hezké ukázat, že sekrece amyloidů způsobuje patologii tau? "Rudy dělá hodně vtipů, " říká Choi, "ale jsou to jídlo, které můžeme jíst."
Kim chtěla vyzkoušet modelování Alzheimerovy choroby. Choi a Tanzi diskutovali o možných přístupech. Rozhodli se použít lidské neurony, riskantní přístup: Takové buňky jen zřídka přežívají v Petriho miskách po nezbytnou dlouhou cestu. Naštěstí by se další mladý vědec z Jižní Koreje, mladý Hye Kim (bez vztahu k Doo), připojil k laboratoři dva roky a měl by zaručenou práci, aby se vrátil do: Mohla by si dovolit soustředit se na projekt bez obav o svou profesionální budoucnost pokud by to dokázal propadnout.
Vědci začali s lidskými neurony získanými z kmenových buněk, šířili je do jednotlivých vrstev v kultivačních miskách a koupali je v tekutině naplněné živinami. Dále použili speciálně navržené viry k dodání mutantních kopií dvou různých familiárních genů Alzheimerovy choroby do každé buňky. Neurony prosperovaly. Vyrostli ve spolehlivé buněčné linie. Velmi hezké. Uplynul ale čas a buňky nic nedělaly. Žádné známky plaků. Žádné stopy po spleti. "Mohl bych říct, že Young byl opravdu v depresi, " říká Kim. "Navrhla bych něco, řekla by: Proč se obtěžovat?" Nic to nezmění. “
Tehdy měl Kim brainstorming, pokud chceš. Možná byl problém tekuté médium, pomyslel si. Možná, že je třeba ji změnit každé tři dny, skončilo odplavením pochybných proteinů, které by buňky mohly tajit, než tyto proteiny měly šanci se spojit do plaků. "Doo udělal velmi jednoduché pozorování, " říká Tanzi. "Mozek není vyroben z kapaliny." Je to gel. “Vědci přesunuli buňky z misek do malých jamek naplněných gelem. Hráli si s parametry. Buňky vypadaly šťastnější než kdy jindy a vytvářely chmurné dendrity, které pulzovaly měřitelnými elektrickými signály. Uplynulo šest týdnů a vědci dostali vlastní náraz.
Tam přes konfokální mikroskop viděl nezaměnitelný obraz: Buňky tvořily plaky. "Nemohl jsem uvěřit tomu, co jsem viděl, " říká Tanzi. Byli připraveni publikovat referát o svých in vitro kouzlech plaket. Uplynuly další dva týdny. Young Hye zkontroloval buňky, vzorkoval jejich proteinová pole. "Vzrušeně na mě zavolala, " říká Kim. "Bylo to poprvé a naposledy, co použila moje křestní jméno." Doo! Pojď rychle! Jsou spleti tau! "Byl to jeden z těch vzácných aha!" momenty ve vědě, “říká Tanzi.
Brzy následoval další triumf. Vědci ukázali, že pokud blokovali produkci amyloidu-beta protilátkami, buňky nejenže nevytvořily plaky, ale nevytvářely se také spleti. "Ověřili nejlepším možným způsobem myšlenku, že amyloidní abnormalita způsobuje Alzheimerovu chorobu, " řekl Dennis Selkoe, další výzkumník Alzheimerovy choroby na Harvardské lékařské fakultě.
Teď, co potřebujeme, Tanzi a další věří, jsou léky, které mohou modulovat výstup amyloidu-beta. Blokovat to úplně, říká Tanzi. "Je to jako cholesterol, " říká. "Jednoduše to chceš vytočit." Potřebuje ekvivalent statinů, říká - drogy, které inhibují plaky v mozku, stejně jako statiny pomáhají odstraňovat plaky z vašich krevních cév. Tanzi nyní spolupracuje s fondem Cure Alzheimer Fund na iniciativě, která tam promítne prakticky všechny léky schválené FDA. "Ať už je to astma nebo bolest zad, můžeme vidět, jestli to v našem systému funguje proti plakům a zamotáním, " říká. "Je desetkrát rychlejší a stokrát levnější než stejné testy na myších."
**********
Alzheimerova choroba v misce je stále nová a musí se při léčbě ještě vyrovnat. Mezitím se pro ty, kteří hledají radu, jak udržet mozek mladý, Tanzi a další shodují na těchto krocích: Získejte dostatek fyzického cvičení. Spát sedm nebo osm hodin v noci. "Během hlubokého spánku s pomalými vlnami mozek čistí zbytky, " říká Tanzi. Jezte zdravou stravu ve středomořském stylu. A stále se učte, pokračujte v budování toho, co Tanzi nazývá „synaptická rezervace“. Na klavír není nikdy pozdě. Nepotřebujete Bösendorfera. Každý clunker to udělá.
